ANÁLISE ESTRUTURAL IN SILICO DA VARIANTE p.Ala1323Pro DO GENE SCN8A E SEU IMPACTO NO CANAL DE SÓDIO Nav1.6

Resumo

O gene SCN8A, localizado no cromossomo 12q13.13, codifica o canal de sódio dependente de voltagem Nav1.6, fundamental para a geração e propagação do potencial de ação neuronal. Variantes missense patogênicas nesse gene estão associadas a um amplo espectro de epilepsias genéticas, incluindo encefalopatias epilépticas do desenvolvimento e epilepsias refratárias de início precoce. Este estudo teve como objetivo analisar, por meio de abordagem in silico, o impacto estrutural da variante c.3967G>C (p.Ala1323Pro) no canal Nav1.6, bem como mapear regiões estruturalmente vulneráveis a mutações missense patogênicas. Foi realizada curadoria de 108 variantes missense patogênicas descritas no ClinVar e na literatura científica, seguida de alinhamento múltiplo de sequências (Clustal Omega), modelagem estrutural tridimensional (Swiss-Model) e análise visual no PyMOL. A variante p.Ala1323Pro localiza-se em resíduo altamente conservado, inserido em região crítica do domínio DIII, próximo ao loop S5–S6, responsável pela formação do poro do canal. As análises estruturais sugerem distorções locais na conformação helicoidal, com potencial redução CNN da estabilidade estrutural e comprometimento da condutância iônica. Observou-se ainda concentração de variantes patogênicas nos domínios DIII e DIV, especialmente nos segmentos S4 e S5–S6, indicando zonas de vulnerabilidade funcional do Nav1.6. Conclui-se que a variante p.Ala1323Pro apresenta plausível impacto estrutural e funcional, reforçando a utilidade de análises in silico na interpretação de variantes genéticas associadas à epilepsia.